2011年执业药师考试药学综合知识复习要点(24)
2012-02-20 10:25:47   来源：   评论：0 点击：

　　二、骨质疏松的概述

　　骨质疏松症系骨代谢障碍的一种全身性骨骼疾病，依据病因可分为原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、特发性骨质疏松症。其中原发性骨质疏松症为 自然衰老过程中人体组织器官系统退行性改变在骨骼系统出现的症状，包括妇女绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松症。前者主要与绝经后雌激素不足有关;后者主要 与增龄衰老有关。两类骨质疏松的主要特点见表5—17。

　　表5—17 妇女绝经后骨质疏松与老年性骨质疏松症的主要特点

　　内容 妇女绝经后骨质疏松症 老年性骨质疏松症

　　年龄 50~70岁 70岁以上

　　男女比例 I：6 1：2

　　骨量丢失 主要为松质骨 松质骨、皮质骨

　　骨丢失率 早期加速 较缓慢

　　骨折 椎体为主 椎体、股骨上端

　　甲状旁腺激素(PTH) 正常或稍低 增加

　　1α，25一双羟骨化醇 继发性减少 原发性减少

　　骨矿化不良 基本没有 常伴有

　　继发性骨质疏松是由于疾病或药物损害骨代谢所诱发的骨质疏松，如代谢性、内分泌、结缔组织疾病、营养因素(维生素C、D缺乏，钙、蛋白质缺乏， 微量元素缺乏)、药物因素(肾上腺皮质激素、抗肿瘤药如甲氨蝶呤等、抗凝血药如肝素等、抗癫痫药如苯妥英钠等、抗惊厥药、免疫抑制剂、性腺功能抑制剂)引 起的骨质疏松。

　　诱发骨质疏松症的病因大致有：① 膳食结构不合理，饮食中长期缺少钙、磷或维生素D ;② 妇女在停经或切除卵巢后，体内能保持骨质强度的一种激素 —雌激素的分泌减弱;③妊娠及哺乳期妇女会大量流失钙;④活动量小，户外运动少;⑤大量和长期的饮酒、喝咖啡、吸烟;⑥长期服用药物。

　　三、骨质疏松症的主要症状

　　1.胸、背、腰、膝等部位疼痛，四肢无力。

　　2.身体姿势出现圆背或凹圆背，身高缩短或驼背，易出现椎体变形，椎体缩短，身体缩短3～4cm。

　　3.下肢肌肉痉挛，指(趾)甲变软、变脆和易裂。

　　4.骨密度检查可能低于同性别骨峰均值;早期雌、雄激素水平可能低于同性别均值。

　　5.易发生病理性骨折。其特点为：①外伤史不明显;②骨折发生的部位相对比较固定;③胸腰椎压缩性骨折，如发生于胸10、胸11可以无明显症状，患者不感觉疼痛，但如发生在胸12、腰椎1～3，因为是脊柱活动较多的部位，可出现疼痛。

　　四、骨质疏松症的治疗

　　骨质疏松症的治疗一般多采用联合用药的方案，其药物包括：①促进骨矿化剂，钙制剂、维生素D，②骨吸收抑制剂，双膦酸盐、雌激素或选择性雌激素受体调节剂、降钙素;③骨形成刺激剂，甲状旁腺、氟制剂。

　　1.老年性骨质疏松症 可选择钙制剂、维生素D和一种骨吸收抑制剂(双膦酸盐尤其是阿伦膦酸钠)的“三联药物”治疗，为目前较为公认的治疗方案。

　　2.妇女绝经后骨质疏松 在基础治疗即钙制剂+维生素D的基础上，联合雌激素或选择性雌激素受体调节剂治疗，又称激素替代治疗，其理论基础如下。

　　⑴ 无论男性、女性，性激素均明显影响终身的骨健康，妇女绝经期雌激素分泌减少，是随后骨密度丢失的重要原因。

　　⑵ HRT治疗可有下列益处：①减轻绝经期妇女血管运动失常的症状和泌尿生殖器的萎缩;②减少脊柱和髋关节发生骨折的危险性;③维持绝经期妇女脊椎骨密度;④提高绝经期妇女的生活质量，减轻疼痛和缓解症状;⑤使尿失禁、牙齿脱落、体重增加和腹部肥胖明显减轻。

　　⑶ HRT联合应用孕激素可预防子宫内膜癌，但不宜应用HRT预防心脏病。

　　⑷ 雌激素受体调节剂是一类人工合成的非激素制剂，其代表药雷洛昔芬可增加皮质骨和网状骨的骨骼矿密度及骨强度，降低发生骨折的危险性。

　　此外，降钙素可用于妇女绝经后骨质疏松的治疗，推荐鲑鱼降钙素，或依降钙素。

　　3.原发或继发性骨质疏松 原发性骨质疏松常发生于女性绝经期之后和男性生命后期。而继发性骨质疏松具有特定的原因，尤其应注意原发性甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓 瘤、肾小管酸中毒等疾病的治疗。对高尿钙继发性甲状腺亢进，可应用氢氯噻嗪一日 12.5～25mg治疗，明显减轻尿钙的丢失。对骨质疏松尚可选择双膦酸盐或降钙素，降钙素有止痛作用，可用于骨折或骨骼畸形所引起的慢性疼痛。目前，美 国FDA已批准重组甲状旁腺激素(HPTH)用于原发性骨质疏松症。

　　4、肾上腺皮质激素所致的骨质疏松 在治疗上可应用双膦酸盐，如氯曲膦酸钠、丙氨膦酸二钠(帕米膦酸钠)、阿伦膦酸钠等。一旦发生骨丢失，惟有抗骨吸收药能明显增加骨密度，减少骨折危险性。而补钙和口服维生素D，仅可减少骨丢失量，不能增加骨量。

　　5、抗癫痫药所致的骨质疏松 原发性骨质疏松曾经有多年应用抗癫痫药史者，表现为骨质 疏松和骨软化的混合型。治疗时需长期口服维生素D，推荐每日摄取维生素D400-800IU，有时最高可达4000IU，才能恢复血清25-羟骨化醇的水平。

　　五、治疗骨质疏松药的合理应用

　　1雌激素应用注意事项

　　(1)严格掌握适应证，适用HRT的妇女仅是少数，剂量应个体化，初始剂量宜小，并视症状和不良反应适当调节到有效应的最低量，初始期1～3个月应认真找出适宜维持量。

　　(2) 定期监测血浆雌激素水平，从预防骨质疏松的角度考虑，雌激素替代疗法至少要应用5～10年，甚至终生，若症状缓解后立即停药则容易复发。

　　(3)尽量联合用药，雌激素与钙、维生素D、孕激素、雄激素联合用药的预防或治疗效果优于单一用药，也可减少雌激素的用量。如与维生素D和钙并 用，可减少尼尔雌醇的用量，而疗效相同;雌激素与雄激素联合用药，对有****肿胀疼痛、性欲减退和抑郁症状者效果良好。国外报道，雌激素联合孕激素治 疗，能减少雌激素所致子宫内膜细胞分裂活跃，当预防骨质疏松需长期口服雌激素时，每月应加服孕激素10～14日。

　　(4)给药途径常见为口服、局部涂敷、皮下植入和经皮给药。

　　(5)注意测雌激素不良反应，定期检查盆腔、****、血脂、骨密度等指标。长期应用雌激素可致内膜癌变，且与服法、剂量、时间长短、停药间隔和并用孕激素与雄激素有关。在HRT中加用孕激素可预防内膜病变。

　　(6)严格控制雌激素的禁忌症

　　2.雌激素受体调节剂应用注意事项

　　(1)妊娠期妇女禁用;正在或既往患有血栓、静脉血栓栓塞性疾病者，包括深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓者禁用;过敏者禁用;肝功能不全、胆汁淤积、严重肾脏功能不全、难以解释的子宫出血、子宫内膜癌者禁用。

　　(2)绝经期超过2年以上的妇女方可应用。本品不致引起子宫内膜增生，治疗期间如出现任何子宫出血应及时做妇科检查。

　　(3)对饮食中钙摄入不足者建议同时补充钙制剂和维生素D

　　3、降钙素应用注意事项

　　(1)对蛋白质过敏者可能对降钙素过敏，应用前宜作皮肤敏感试验。当出现过敏、喘息、眩晕、便意、耳鸣等症状时应立即停药。

　　(2)大剂量短期治疗时，少数患者易引发继发性甲状腺功能低下。降钙素对妊娠期妇女慎用;对有皮疹、支气管哮喘者慎用。

　　(3)用于治疗骨质疏松症时，宜同时补充钙制剂。

　　(4)皮下、肌内注射或静滴后的不良反应为面部、手部潮红，见于20%～30%的患者。常于注入后几分钟内发生，历时约1 小,时。少数患者有寒战，偶见有腹泻，呕吐，尿意频繁。

　　(5)肌内注射应避开神经走向，左右两侧交替变换注射部位;注射时，若有剧痛或血液逆流，应迅速拔针换位注射。

　　4.双膦酸盐应用注意事项

　　双膦酸钠盐的不良反应较少，主要表现，一是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻，;另一不良反应是抑制骨质矿化，但仅见于第1代依替膦酸钠，是惟一 的可导致骨软化药。第2代和第3代双膦酸盐则很少见骨软化，仅可引起肌肉骨骼疼痛、头痛。另当快速静注羟乙膦酸钠和氯屈膦酸钠时，可见急性肾衰，后者还可 引起白血病。另罕见的反应有丙氨膦酸二钠造成的脱发，替鲁膦酸钠引起的中毒性皮肤病，各种双膦酸盐注射可引起暂时性发热。为合理地使用双膦酸盐，应注意下 列事宜。

　　(1)为减少不良反应，在使用一种双膦酸盐药时，不得再合并应用其他双膦酸盐药。

　　(2)双膦酸盐的主要不良反应为食管炎、粪便潜血，凡有食管孔疝、消化性溃疡、皮疹者不宜应用。为便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口服时应于 早晨空腹给药，并建议用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分钟内不宜进食和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料。如在治疗中发生咽 痛、进食困难、吞咽疼痛和胸骨后疼痛，应及时治疗。为避免消化道的不良反应，最好用静脉方式给药，但应谨慎，当注射大剂量药物时，如高浓度快速注入.在血 液中可能与钙螯合形成复合物，导致肾衰竭。若缓慢注射2～4 小,时，则可有效地避免上述反应出现。

　　(3)双膦酸盐对高钙血症者禁用;对心血管疾病者慎用;对儿童、驾驶员慎用;对妊娠及哺乳期妇女慎用;对双膦酸盐类药过敏者禁用。

　　(4)多价阳离子可使双膦酸盐的吸收下降，使用过程中应注意监测血浆钙、磷等电解质水平和血小板计数。

　　(5)由于肾脏功能衰竭可导致双膦酸盐的排泄延迟，因此，对严重肾功能不全者禁用。

　　(6)静注大剂量的双膦酸盐，有时患者会出现低热，这是一种急性反应，并伴随血清淋巴细胞和其他血象的改变，出现短时间的不适，在应用中应注意观察。

　　(7)双膦酸盐不宜与非甾体消炎镇痛药和氨基糖苷类抗生素联合应用。与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用，会降低本品的生物利用度。

　　(8)用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使一日尿量达2000ml以上。

　　5.甲状旁腺激素应用注意事项 目前美国FDA已批准重组人甲状旁腺激素用于原发性骨质疏松，一日注射1次能促进成骨细胞的增殖与分化，抑制成骨细胞的凋亡，其促成骨作用超过促破骨作 用，使骨量增加，骨骼的力学强度增加。一日20μg，一日 1次，皮下注射，但对已患骨肿瘤或可疑骨肿瘤者禁用，高钙血症者慎用。

　　6.氟化物应用注意事项 氟化物为骨形成刺激剂，作用强大，氟离子可取代骨盐羟磷灰石中的羟基，形成氟磷灰石，增加结晶性，降低骨盐溶解度。氟化物可直接作用于成骨细胞，，使松质 骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但对皮质骨无影响。因此，氟化物对不同部位的骨折也有不同的影响。此外，氟化物对骨的作用与剂量有关：小剂量对骨量有益， 降低骨折的发生率;大剂量可使骨形成异常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮质骨骨折。氟化物代表药有氟化钠、一氟磷酸二钠、一氟磷酸谷氨基酰胺等。主要不良 反应有胃肠反应、下肢疼痛综合征，后者常累及跟骨、膝关节、踝关节等。

　　7.钙制剂应用注意事项

　　钙制剂对维持受老龄化影响的皮质骨骨量，使其丢失相对减少有一定作用，作用不及双膦酸盐、雌激素，但优于不补充钙制剂者。

　　(1)补钙的同时宜补充维生素D，维生素D是有效吸收钙所必需的。

　　(2)补钙应选用含钙量高、生物利用度好、制剂溶出度高的药。

　　(3)钙在体内吸收随着钙的摄人量增加而增加，但达到某一阈值后，摄人量增加，钙的吸收并不同步增加，人体对钙的需要量因年龄、性别、种族的不同而有差异。另在计算给药剂量时应考虑到食物中钙的摄入。

　　(4)钙制剂与肾上腺皮质激素、异烟肼、四环素或含铝抗酸药合用，会减少钙的吸收，同时也影响异烟肼、四环素的吸收，不宜同服;与铁合用时，可使铁剂的吸收减少。

　　(5)食物中尤其是蔬菜和水果含有较多的草酸和磷酸盐，可与钙形成不溶性的钙盐，使钙的吸收减少;另食物中的脂肪(脂肪酸)可与钙形成二价的钙皂，也会影响钙的吸收，故应注意与进食错开时间。

　　(6)补充钙制剂以清晨和睡前各服用一次为佳，如采取一日3次的用法，最好是于餐后1小时服用.以减少食物对钙吸收的影响;若选用含钙量高的制剂如钙尔奇D，则宜睡前服用。

　　(7)补钙要多吃含钙的食品。

　　(8)阳光可参与制造维生素D，运动有助于保持骨骼强壮，也利于钙和维生素D的吸收，因此，每日应进行有规律的和适宜的运动。

　　8.维生素D及其衍生物应用注意事项

　　(1)严格控制维生素D的剂量，维生素D的治疗量与中毒量之间的安全域较窄，若大量连续应用可发生中毒。

　　(2)注意与钙制剂的协调。

　　(3)注意钙制剂与其他药物的配伍禁忌。

　　(4)维生素D对高钙血症、高磷血症、高脂血症、动脉硬化和心功能不全者慎用;对高磷血症伴肾性佝偻疾病者禁用;妊娠期妇女使用过量可导致胎儿瓣膜上主动脉狭窄、脉管受损，甲状腺功能抑制而使新生儿长期低血钙抽搐，应慎用。

　　(5)对肾功能下降者，采用骨化三醇最为适宜，因为其药物作用的发挥，并不需要经过肾脏的羟化作用。

　　(6)大量钙制剂或利尿药与常用量维生素D并用，有发生高钙血症的危险。考来烯胺、考来替泊、矿物油、硫糖铝等均能减少小肠对维生素D的吸收。对心功能不全者特别提示的是，洋地黄与维生素D同用时应谨慎，因为维生素D可引起高钙血症，易诱发心律不齐。

　　9.对骨质疏松症的治疗重在预防 因为骨质疏松后一旦发生骨小梁断裂，任何治疗均无法使其恢复，因此，采取预防措施，阻止骨吸收加速，防止骨组织的穿孔性变化，比发生后再进行治疗的意义更大，节约治疗费用。

　　(1)提倡联合用药，但不宜足量联合使用两种骨吸收抑制剂，长期应用两种骨吸收抑制剂，可能出现大量得不到修补的微骨折积累，增加骨脆性和骨折危险性。

　　(2)HRT应用可增加乳腺癌、冠心病心梗、脑中风、子宫内膜病变、静脉血栓的危险性，目前争论较大。

　　(3)影响骨代谢的营养素除钙制剂和维生素D外，尚有其他微量元素(磷、镁、铜、铁、 锌、锰)、维生素(A、C、K)、蛋白质、脂肪、糖，宜注意综合平衡。